炎症性肠病的新疗法

阿片类药物是一类控制动物疼痛和情绪等感觉的物质。虽然植物来源的阿片类麻醉品如吗啡是最广为人知的，但其他阿片类药物分子如内啡肽也可以由身体合成或在实验室人工开发。阿片类药物通过与细胞表面存在的阿片类受体结合来发挥作用。虽然早先人们认为阿片受体仅限于中枢神经系统 (CNS)，但它们最近在身体其他部位的发现引发了人们对其在身体其他部位(包括免疫系统)中的影响的质疑。

在最近发表在免疫学前沿的一项研究中，东京理科大学的 Chiharu Nishiyama、Kazuki Nagata 和 Ayumi Okuzumi 教授以及筑波大学的 Hiroshi Nagase 教授试图了解阿片类药物对免疫系统的影响。他们在活体动物和细胞培养实验中测试了 KNT-127(一种激活 delta阿片受体的人工合成阿片类药物)对免疫反应的影响。

当患有炎症性肠病(IBD) 的小鼠接受 KNT-127 治疗时，它们表现出结肠炎(一种结肠炎症)的严重程度降低，表现为体重减轻和结肠萎缩降低，疾病活动评分提高。在恢复模型中也获得了类似的结果，证实了 KNT-127 对结肠炎症的有益作用。

尽管这些结果很有希望，但一个重要的警告仍然迫在眉睫。“在进行其他实验之前，我们必须排除 CNS 阿片受体在 KNT-127 抗炎作用中的作用，”该研究的首席研究员 Nishiyama 教授说。为了解决这个问题，研究人员对 YNT-2715 进行了类似的实验，YNT-2715 是一种无法从血液转移到大脑的外周 KNT-127。结果与用 KNT-127 观察到的结果相似，证实其抗炎作用确实不依赖于 CNS。

受此鼓舞，该小组在结肠炎模型中检查了 KNT-127 治疗的其他免疫相关作用。他们发现，在疾病进展过程中，阿片类药物降低了促炎因子 IL-6 的血清水平，同时还减少了肠系膜淋巴结 (MLN) 中巨噬细胞的数量。有趣的是，他们还观察到 MLN 中调节性 T 细胞 (Treg) 的数量有所增加。总之，他们的结果表明，KNT-127 在疾病进展过程中抑制由巨噬细胞引起的炎症，并在恢复过程中增强由 Tregs 引起的抗炎反应。

最后，为了了解 KNT-127 对免疫细胞的直接影响，研究人员进行了体外实验，他们用这种药物处理了来自骨髓的巨噬细胞或来自脾脏的 T 细胞。结果与来自动物实验的结果一致，揭示了促炎信号的分泌增加以及响应于 KNT-127 处理的 Treg 的增强发展。

总之，研究结果表明 KNT-127 可以直接作用于免疫细胞并降低炎症的严重程度，使其成为治疗 IBD 的良好候选者。“世界各地有几个人患有与结肠炎症相关的疾病，到目前为止，缺乏最佳的治疗策略。我们的研究结果表明，KNT-127 和其他阿片受体激活剂可能是治疗此类疾病的有希望的选择，”教授说。 Nagase 是合成阿片类药物背后的首席药物开发商，同时也警告未来的道路。“当然，在这些药物用于临床之前，还需要进行额外的实验来阐明它们如何发挥免疫调节功能以及它们对其他免疫疾病的影响是什么。”

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